Tags peptidiques/protéiques
  1. Mary Johnson Ph. D.
    mary at labome dot com
    Synatom Research, Princeton, New Jersey, United States
Traducteur
  1. Galet Colette Ph. D.
    cogalet at gmail dot com
    Université de Californie à Los Angeles, États-Unis
DOI
http://dx.doi.org/10.13070/mm.fr.2.116
Date
dernière modification : 2013-10-21; version originale : 2012-03-19
Cite as
MATER METHODS fr 2012;2:116

Les tags (épitopes) protéiques et peptiques sont largement utilisés pour la purification et la détection de protéines. Dans une revue récente de 1957 publications (Table 1) par Labome, au moins 271 citaient l’utilisation d’un ou plusieurs tags peptidiques ou protéiques (Table 2). Le but de cet article est de fournir une discussion approfondie de plusieurs tags protéiques/peptidiques majoritairement utilises et de leurs applications. Dans cette article, le terme tag protéique sera utilisé pour décrire des tags de plus d’une douzaine d’acides aminés tel que la GFP ( green fluorescent protéine), le terme tag peptidique ou épitope tag seront interchangeable et référeront à des tags tels que FLAG, Myc, and poly-histidine.

Tags peptidiques/protéiques Figure 1
Figure 1. Représentation schématique de la purification de protéine utilisant un tag peptidique.

De nos jours, si on exclue les préparations de protéines à partir de source naturelle, la plupart des préparations de protéines recombinantes sont réalisées à l’aide de vecteur d’expression présentant un tag. Ces tags permettent une purification facile des protéines recombinantes exprimées. Cependant, il est important de signaler que les tags affectent la solubilité ou l’insolubilité des protéines recombinantes ainsi que leur activité.

annéenum
<200828
2008698
2009778
2010101
2011308
201238
Table 1. Nombre de publications annuelles dans la revue de la littérature faite par Labome.

Une autre application pour les tags est la détection des protéines recombinantes taguées. En effet, sans anticorps adaptés disponibles, la localisation et la détection de ces protéines non taguées serait difficile, l’addition du tag la rend possible.

tagnum
FLAG88
GFP60*
GST60
HA43
HIS41
Myc69
V520
Table 2. Nombre de publications pour chaque tag protéique ou peptidique majeur. * le nombre inclue uniquement les vecteurs d’expression GFP, pas les anticorps couplés à la GFP.

Plusieurs points de base mais importants doivent être pris en compte lors de la construction du vecteur d’expression. Par exemple, la séquence du tag doit être en phase avec la séquence de la protéine d’intérêt. Les codons doivent être sélectionnés avec précautions surtout si différents hôtes sont utilisés pour l’expression. De plus, des séquences de liaisons doivent être ajoutées pour permettre le clivage des tags ou pour éviter que le tag interfère avec l’activité de la protéine d’intérêt exprimée telle que, par exemple, les enzymes.

Il n’est pas nécessaire d’éliminer les tags après expression surtout dans le cas des tags peptidiques du fait de leur petite taille ou dans le cas de certaines applications. Dans certains cas, le tag augmente la solubilité de la protéine d’intérêt.

Les tags peuvent être liés à l’une ou l’autre des extrémités de la protéine d’intérêt. Certain tags, comme FLAG, sont souvent utilisés en tandem pour augmenter leur caractéristiques souhaitées ou en combinaison avec un autre tag tel que His-Myc, His-V5, pour des applications plus avancées. La table 3 énumère les principaux tags cités dans la littérature revue par Labome et leurs paramètres importants.

Nomacides aminésdétectionpurificationfournisseurs*
FLAGDYKDDDDKanticorpspeptide FLAGanticorps: CST, SCBT
vecteur:LifeTech, EMD
GFP~220anticorps ou fluorescencepas utiliséevecteur: LifeTech
Anticorps: voir ici
GST218Anticorpsglutathionanticorps: SCBT, Pierce, Abcam, LifeTech
purification: Pierce, EMD
vecteur:EMD
HAYPYDVPDYAAnticorpspeptide HAAnticorps: SCBT, Abcam, CST, Pierce, Abgent
poly-HisHHHHHHAnticorpsnickel,imidazoleAnticorps: Rockland, CST
purification: EMD His.Bind, Pierce HisPur
vecteur:LifeTech EMD
MycEQKLISEEDAnticorpspeptide MycAnticorps:SCBT, CST, Abcam, EMD, LifeTech, AbDSerotec
vecteur: LifeTech
V5GKPIPNPLLGLDSTAnticorpspeptide V5Anticorps: LifeTech
vecteur:LifeTech
Table 3. Tags protéiques et peptidiques majeurs. * seuls les partenaires de Labome sont inclus. Abréviations pour les fournisseurs: CST, Cell Signaling Technology; LifeTech, Life Technologies / Invitrogen; EMD, EMD Millipore (aux US) / Merck Chemical (partout ailleurs dans le monde); Pierce, Thermo Fisher Pierce; SCBT, Santa Cruz Biotechnology.
Applications

Les tags ont été développés pour différentes applications. Presque tous les tags peuvent être utilisés pour permettre la détection de protéines par Western blot, ELISA, ChIP, immunocytochimie, immunohistochimie, et quantification de la fluorescence, et presque tous les tags peuvent être utilisés pour la purification de protéines. Quelques-uns peuvent être utilisés pour résoudre des problèmes importants dans l’expression de protéines en prolongeant la demi-vie des protéines ou en permettant l’expression de protéines normalement létales, par exemple [1]. Les tags comme la thiorédoxine, poly(NANP), MBP, et la GST peuvent augmenter la solubilité des protéines alors que d’autres permettent de localiser la protéine d’intérêt dans un compartiment cellulaire choisi.

Tags peptidiques/protéiques Figure 2
Figure 2. Applications majeures des tags protéiques/peptidiques.
Tags Protéiques/Peptidiques
poly-His

Les histidines en tandem de six forment une structure de liaison au Nickel. Les protéines taguées avec le tag poly-His peuvent être facilement purifiées par affinité sur colonnes de nickel ou cobalt et éluées à l’aide d’imidazole. Le tag Poly-His est le plus communément utilisé pour les méthodes de purification et préparation de protéines recombinantes et peut être utilisés dans presque tous les systèmes d’expression : système bactérien, levures, mammalien, ou utilisant des insectes. L’imidazole utilise pour l’élution peut affecter les résultats de NMR, les études de compétitions et les études de cristallographie aux rayons X et peut entrainer l’agrégation des protéines.

Vecteur d’expression poly-His

Une pratique courante est d’utiliser les vecteurs d’expression His-tag de Technologies/Invitrogen ou Novagen/EMD Millipore/Merck Chemical, et de cloner directement les produits de PCR dans les vecteurs d’expression.

Tags peptidiques/protéiques Figure 3
Figure 3. Représentation schématique de la méthode de ChIP utilisant des tags.

Le vecteur d’Invitrogen pcDNA 3.1 V5-His-TOPO a été utilisé pour étudier l’effet de TCDDsur la différenciation des cellules B [2], la nouvelle fonction bactériostatique d’une sérine protéase à cinq domaines [3], L’empaquetage stable de l’ADN du virus Herpes simplex [4], le rôle d’AMPK dans le rythme circadien [5], et la répression d’un réseau épigénétique pléïotrope [6]. Le vecteur d’Invitrogen pcDNA 3.1 His-V5 a été utilisé pour étudier les fonctions du récepteur EphA4 [7]. D’autres vecteurs d’expression His tag d’Invitrogen ont également été cités: pcDNA 3.1-Myc-his [8] ; pcDNA4/HisMaxTOPO [9], pcDNA6/Myc-HisA [10], pcDNA-DEST40 [11], pcDNA3.1/His [12] [13] [14], pBlueBacHis 2a [15], pEF6/V5-His TOPO [16], pMT/V5His [17], et pBAD/His B [22] [23].

Le vecteur de Novagen/EMD Millipore/Merck Chemical, 6xHis pET-15b a été utilisé pour étudier la kinase UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine [24].

Détection

Les protéines His-tag peuvent être facilement détectées à l’aide d’anticorps anti-His tag en Western Blot.

L’anticorps anti-His-tag de Rockland a été utilisé en Western blot pour étudier le cycle TCA chez les cyanobactéries [25].

L’anticorps anti-His-tag de New England Biolabs a été utilisé en Western blot pour étudier le transport cytoplasmique de molécules d’ARNm chez E. coli [26].

Les anticorps His-tag de Anaspec [27] [27], GE Healthcare [26], Qiagen [28], Roche [29], Sigma [30], and GenScript [31] ont également été utilisés.

purification:

La résine est le support typique pour la purification de protéines His-tag.

La résine His.Bind de Novagen/EMD Millipore/Merck Chemical a été utilisée pour purifier des protéines dans le but d’étudier l’expression de Nuc et sa localisation subcellulaire [32], l’activité de la 3-5 exonucléase [33], et le rôle de la protéine A du surfactant [34].

La résine HisPur Cobalt de Thermo Fisher Pierce a été utilisée pour la purification de protéines dans l’étude du rôle de MERIT40 dans la réparation de l’ADN [35].

Les colonnes HisTrap de GE Healthcare sont très populaires et ont été utilisées pour purifier DsbC et DsbG [37], pour étudier l’immunodéficience en IL-17 [38], le transporteur de formate FocA [39], les ribosomes bactériens [40], endosymbionts d’insectes [41], l’activité protéine lysine desuccinylase et demalonylase de Sirt5 in vitro [42], l’activité de l’hélicase eIF4A [30], et de l’estérase D et de la créatine kinase de type cérébrale dans l’uvéite endogène [43].

Le gel d’affinité HIS-Select nickel de Sigma est un autre choix qui a été utilisé pour étudier le système de SUMOylation [51], la protéine neurofibromatose 2, merlin [52], et des biomarqueurs du cancer de l’ovaire [53].

Les bandes Ni-NTA HisSorb de Qiagen [15], la résine His60 Ni de Clontech [31], et le kit de miniprep His-Spin de Zymo Research [56] ont également été cités.

Myc-tag

Le tag Myc contient un segment de 10 acides aminés du protooncogène Myc (EQKLISEEDL) humain. C’est un système de détection très largement utilisé du fait de l’existence d’anticorps monoclonaux anti-Myc extrêmement spécifiques. Il est rarement utilisé pour les expériences de purification de protéine. Le tag Myc a été utilisé en in Western blotting, immunofluorescence et immunoprécipitation.

Vecteur d’expression

Les vecteurs d’expression de Life Technologies/Invitrogen et Clontech sont les préférés. Le vecteur pcDNA 3.1-Myc-His d’Invitrogen a été utilisé pour cloner la protéine SAP30L complète [8], et le vecteur pcDNA6/Myc-HisA a été utilisé pour cloner des produits de PCR dans l’étude de gC1qR [10].

Le vecteur d’expression pCMV-Myc de Clontech a été utilisé dans les références [59], [60], [61], [62], [63], and [64].

Détection

Le tag Myc permet la détection de protéine en Western blot, immunocytochimie, immunohistochimie, immunoprécipitation, et les expériences de ChIP grâce à l’existence d’anticorps anti-Myc spécifiques.

Les anticorps anti-Myc de Santa cruz sont les plus populaires pour la détection des tags Myc. Les anticorps anti-Myc de Santa Cruz avec ou sans conjugués fluorescents ont été utilisés en Western blots pour étudier EDS [31], la protéine UL25 [4], p53 [65], le neuropeptide PTTH d’insecte [66], Clr4 [67], PTEN [68], les biomarqueurs du cancer de l’ovaire [53], la dégradation autophagique d’agrégats de protéines [69], HIF-2 alpha [70], Smad4 [71], optineurine [72], en immunoprécipitation pour étudier la protéine VZV IE63 [74], les protéines KSHV ORF [75], la protéine acidique de cartilage 1B [76], MERIT40 [77], optineurine [72], les protéines du syndrome de Bardet-Biedl syndrome [78], et la voie de signalisation de Bmp4 [79], en immunofluorescence pour étudier Bmi1 [80], sestrine [81], KT dynéine [82], adénovirus humain [83], et dans des expériences de ChIP pour étudier les facteurs de processing de l’ARNm [84], Cat8 and Adr1 [85], carcinogenèse mammaire [86], et HIF-2alpha [70].

Les anticorps anti-Myc de Cell Signaling ont été utilisés en Western blots pour étudier le recrutement de Rabex-5 aux “early endosomes” [98], la modulation de l’activité de Dmef2 [100], les hétéromères Duox-DuoxA [101], Pak4 [102], et l’activité de Cdx pendant le développement [103], et a aussi été utilisé en immunocytochimie pour étudier la supervilline [104] et la protéase site-1 [105].

Les anticorps anti-Myc d’Abcam ont été utilisés en Western blot pour concevoir un module ARN [87], pour étudier l’interaction N-cadherin-axin-LRP5 [88], pour étudier la SUMOylation de CTCF [89], pour caractériser les deux isoformes de ULBP5/RAET1G [16],et pour étudier les mutations de Egr2 mutations [90], et en immunoprécipitation pour étudier l’autophagie [91].

Les anticorps anti-Myc de EMD Millipore/Upstate ont été utilisés en Western blots pour étudier la réplication de l’AND et les réparations des erreurs d’appariements [92] et PTHR1 [93], pour accomplir des essais de ChIP pour étudier les enzymes d’espacement du nucléosome Isw1 and Chd1 [94] et en immunoprécipitation pour étudier l’ AMP-activated protéine kinase [95].

L’anticorps anti-Myc de Life Technologies/Invitrogen/Molecular Probes a été utilisé en Western blots pour étudier les protéines de liaison au guanylate [96] et la dégradation de LRRK2 [97], et en immunoprécipitation et immunohistochimie pour étudier la liaison de l’ubiquitine [98].

L’anticorps anti-Myc d’AbDSerotec a été utilisé en Western blot pour étudier la cicatrisation de la peau de souris [99].

Les anticorps anti-Myc de Sigma [31] [59] [106] [105] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [76] [113], Roche Applied Science [114] [97] [97], Covance [115] [116] [98] [117] [118], Bethyl laboratories [119], Clonetech [120], Developmental Studies Hybridoma Bank [121], Immunology Consultants Laboratory [122], et Miltenyi Biotec [123] ont également été utilisés.

Tag GST

Les protéines taguées à la GSTsont purifiées à l’aide de glutathionne immobilisée et éluées à l’aide de glutathion réduits (10 mM). Le tag GST large tend à augmenter la solubilité de la protéine d’intérêt. La protéine de fusion est généralement traitée avec la thrombine ou le facteur Xa pour éliminer le tag GST avant l’utilisation de la protéine pour d’autres applications.

Le tag GST peut être utilisé dans quasiment tous les systèmes d’expression, bactérie, levure, cellules mammaliennes, et le système bacculovirus en cellules d’insecte.

Les protéines taguées peuvent être détectées à l’aide d’anticorps anti-GST.

Détection

L’anticorps anti-GST de Santa Cruz a été utilisé en Western blot pour étudier le centromère interne [124], la transcription de l’ARN polymérase I [125], une nouvelle séquence de contrôle traductionnel [126], la protéine nucléocapside du coronavirus responsable du syndrome respiratoire aigu [63], système de SUMOylation [51], et l’optineurine [72].

L’anticorps anti-GST de Thermo Fisher Pierce a été utilisé en immunoblotting pour étudier la régulation de p120Ras-GAP [127].

L’anticorps anti-GST d’Abcam a été utilisé dans des “peptide arrays” pour étudier les interactions de Ire1 avec les protéines mal conformées [128].

L’anticorps monoclonal anti-GST de Life Technologies/Zymed a été utilisé en Western blot pour étudier Trim11 et le système ubiquitine- protéasome [108].

Les anticorps Anti-GST de GE Healthcare [129] [130], Sigma [96] [131], GenScript [31], et MBL [132] sont également cités.

purification

Les billes de glutathion d’EMD Millipore ont été utilisées pour précipiter les formes actives de RhoA [133].

Les billes d'affinité de glutathion immobilisé de Thermo Fisher Pierce ont été utilisées en immunoprécipitation pour étudier l’ATPase H+- vacuolaire [119].

La résine de glutathion de GE Healthcare/Amersham est le produit le plus populaire. Elle a été utilisée pour étudier la SUMOylation de CTCF [89], Sca-1 [134], le motif poxviral F-box [135], Norbin [118], la voie de signalisation de PI3K [136], la protéine nucléocapside du coronavirus SARS [63], les mutations de SPATA7 [137], Cdc42 [138], AIRE [139], MERIT40 [77], p53 [140], SAP30L et SAP30 [8], la protéine F du virus de l’hépatite C [141], les mutants de huntingtine [142], SpvC [143], E3 Ligase [144], syndecan-1 [145], STAT2 [146], transcription de Pol I [125], imp7 [147], la réparation ICL de l’ADN [148], le système de contrôle qualité de l’ARN [67], dysbindine-1 [149], la mutation de la desmine liée à la myopathie [150], Pex14p [151], la machinerie d’export nucléaire de pré-microARN [152], l’évolution animale [153], SERCA2 [154], G9a/KMT1C and jumonji-C type histone deméthylases [155], GIOT-4 [109], HIF-1 [156], Unc5B et LARG [157], Hsp40 [120], l'intéractome d’Arabidopsis [158], le récepteur complexe Get3-Get1/2 [28], SidD [159], CRN-4 [160], l’ARN polymérase II [161], l’activation de l’AMPK [162], le canal potassium Kv1.3 mitochondrial [163], CBP dans le modèle expérimental de la drosophile [164], et l’AMP-activated protein kinase [95].

La résine de Glutathion ou le glutathion réduit de Sigma [165] [31], GenScript [31], Takarabio [166] sont également cités.

Vecteur d’expression

Le vecteur d’expression GST-pErk2 d’EMD Millipore / Upstate a été utilisé pour étudier la fonction de SpvC. [143].

Les vecteurs pGEX avec GST de GE Healthcare/Pharmacia ont été utilisés en pull-down assays [167] [108].

HA tag

Similaire au tag Myc, le tag HA est principalement utilisé pour permettre la détection de protéine lorsque les anticorps spécifiques pour la protéine d’intérêt ne sont pas disponibles. C’est un segment court, YPYDVPDYA, provenant de l’Hémagglutinine de la grippe humaine. Les tags HA sont utilisés en Western blotting, immunofluorescence et immunoprécipitation, occasionnellement en ELISA et ChIP.

Les anticorps anti-HA de Santa Cruz ont été utilisés en Western blot [169] [125], en Western blots et immunoprécipitation [112] [72], immunoprécipitation [78], et ChIP assay [170]

L’anticorps anti-HA d’Abcam a été utilisé en immunocytochimie [171] [172].

L’anticorps anti-HA de Cell Signaling Technology a été utilisé en Western blots pour étudier PKR [197] et Aurora B [198].

Le gel d’agarose anti-HA de Thermo Fisher Pierce a été utilisé en immunoprécipitation pour étudier la protéine de fusion AML1-ETO [169].

L’anticorps anti-HA d’Abgent a été utilisé en Western blots pour étudier Blimp1 [173] Les anticorps anti-HA de Covance [174] [175] [74] [176] [177] [178] [179] [180] [181] [158] [182] [183] [184] [185] [186] [186], Roche [31] [75] [187] [188] [81] [189] [190] [74] [191] [97] [97] [192], Sigma [155] [193] [194] [190] [31], Bethyl laboratories [119], InvivoGen [196], et Miltenyi Biotec [199] ont également été cités pour des études utilisant le Western blot, l’immunoprécipitation, l’essai ChIP, l’ELISA, et l’immunofluorescence.

Epitope tag V5

L’épitope tag V5, GKPIPNPLLGLDST, provient de la protéine P/V protéines du paramyxovirus SV5. Paramyxovirus, un virus à ARN de sens négatif, cause un nombre important de maladies humaines courantes telles que les oreillons, la rougeole, la bronchiolite, la pneumonie et des toux sévères. Les systèmes d’expression de cellules mammaliennes et d’insecte sont communément utilisés pour le tag V5. Ce tag est très utile pour la détection de protéines en Western blotting, immunofluorescence et immunoprécipitation, bien qu’il soit aussi utilisé en purification de protéines.

Détection

L’anticorps anti-V5 de Life Technologies/Invitrogen a été utilisé en Western blots [7] [11] [201], et immunoprécipitation [127].

L’anticorps anti-V5 de BD Pharmingen a été utilisé en Western blot [7].

Vecteur d’expression

Les vecteurs d’expression pcDNA 3.1 His-V5 (avec ou sans TOPO ou autres motifs) de Life Technologies/Invitrogen ont souvent été utilisés [7] [2] [3] [144] [6] [86] [5] [4] [202] [16]. les vecteurs pLenti4-V5 [203], pLENTI6/V5 DEST [204] [205], pMT/V5His [17], V5-tagged pcDNA-DEST40 [11] et pCDNA5/FRT/To [206] ont également été cités..

purification

L’agarose-V5 de Sigma a été utilisé pour la purification de protéines [136].

GFP

GFP, green fluorescent protein, et ses variants comme l’eGFP, sont tres populaire comme proteines « reporter », elles sont également utilisées comme tags. Elles sont de plus grande taille que les épitopes tags classiques, les protéines taguées peuvent être détectées par fluorescence mais également à l’aide d’anticorps anti-GFP. Une revue spéciale sur les anticorps anti-GFP est disponible ici.

Vecteur d’expression

Le vecteur d’expression pcDNA 6.2-GW/EmGFP-miR de Life Technologies / Invitrogen a été utilisé pour étudier les rôles de miR-206 pendant la régénération des synapses neuromusculaires après une lésion nerveuse aiguë [208], Le vecteur pCDNA3.1/NTGFP a été utilisé pour étudier la dégradation de la protéine F du virus de l’hépatite C [141], et le vecteur d’expression pEGFP-C1 a été utilisé pour étudier la molécule CD63 [209].

Clontech est le fournisseur majeur de vecteurs d’expression pour l’eGFP et ses variants. EGFP-C1 [213] [214] [215] [216] [217] [70] [218] [150] [219], EGFP-N1 [223] [224] [225] [226] [227] [228] [63] [229] [230] [231], EGFP-C2 [233] [234] [235] [236], EGFP-N2 [237] [238], EGFP-N3 [233] [226] [239], EGFP-C3 [240] [118] [241], pAcGFP1-C1 [242] pAcGFP1-N1 [242], IRES-EGFP-pA cassette [243], MSCV-IRES-GFP [244], IRES2-EGFP [245] [246] [247], H2B-GFP-N1 [248], et autres [252] [253] [254] [255] ont été cités.

Le vecteur d’expression pSUPER-GFP d’Oligoengine [256] [118], le vecteur ViraPort pFB-GFP [258] et le vecteur pShuttle-IRES-hrGFP-1 [259], de Stratagene, Ad-GFP [260] and Adeno-Cre-GFP [261] de Vector Lab, pCDH-MCS1-EF1-copGFP de Biosettia [262], phCMV-C-GFP de Genlantis [2], pMIF-cGFP-Zeo de System Biosciences [203], et de Addgene, pour des chercheurs individuels, les vecteurs d’expression GFP/EGFP GFP-LC3 [205], phBax-C3-EGFP [266], et FoxO1-GFP [194] ont été utilisés.

FLAG

L’épitope tag FLAG, N-DYKDDDDK-C, est le premier épitope tag conçu pour les protéines de fusion e,t est le seul épitope tag breveté. Les multiples acides aminés polyanioniques dans le tag ont moins de chance d’affecter l’activité de la protéine cible. Les protéines taguées avec un épitope FLAG peuvent être reconnues à l’aide d’anticorps spécifiques, M1, M3, M5. FLAG a été utilisé en bactéries, levures, et cellules mammaliennes. Le 3 X FLAG peut améliorer la détection du tag FLAG. Le tag FLAG N-terminal peut être éliminé par un traitement à l’entérokinase.

Détection

Les anticorps anti-FLAG de Cell Signaling ont été utilisés en Western blot et/ou immunoprécipitation [119] [269].

L’anticorps anti-FLAG de Santa Cruz a été utilisé en ChIP pour étudier l’effet EWS/ETS sur l’expression de dickkopf dans les cellules tumorales d’Ewing [11].

Les anticorps anti-FLAG de Sigma ont été utilisés en Western blots [270] [185] [271] [155] [156] [97] [272] [188] [81] [180] [169] [273] [125] [274] [30] [275] [184] [11] [165] [276] [277] [278] [72] [28] [279] [74] [88] [192] [280], en immunohistochimie/immunocytochimie [281] [166] [278] [72], et en ChIP [84] [282] [94] [283] [279] [186] [284] [285].

Vecteur d’expression

Les vecteurs FLAG de type pcDNA3 de Life Technologies / Invitrogen ont été utilisés pour étudier la protéine nucléocapside du coronavirus SARS [63], les gènes cibles de NF-kappaB impliqués dans le cancer de la thyroïde [295],le rôle de RACK1 et de la protéine kinase C alpha dans les rythmes circadiens mammaliens [165], et l’effet de gC1qR sur la réponse antivirale mitochondriale dépendante de RIG-I et MDA5 [10]. Le vecteur pFLAG-CMV5a d’Invitrogen a été utilisé pour cloner la protéine SOSTDC1 dans le but d’étudier son expression dans les cellules rénales normales et cancéreuses [283].

Le vecteur pcDNA5-FRT/TO-3xHA-3xFLAG d’EMD Millipore / Novagen a été utilisé pour du subclonage [117].

Les vecteurs 3X-FLAG CMV de Sigma Aldrich sont les vecteurs de choix pour l’expression du tag FLAG, plus particulièrement les vecteurs CMV-14 [24] [233] [297] [271] et CMV-7 [184] [298] [274] [59]. D’autres ont également été cités [240] [30] [280] [240] [299] [300].

Le vecteur FLAG de Clontech [233] et le vecteur pCMV-Flag5b de Promega [302] ont aussi été cités.

purification

Les billes anti-FLAG ou les gels d’affinité de Sigma sont couramment utilisés pour précipiter ou purifier des protéines taguées avec l’épitope FLAG [35] [155] [119] [119] [169] [276] [59] [303] [304] [42] [135] [305] [270] [306] [258] [307] [308] [109] [309] [164] [174] [97] [77] [310] [311] [312] [176] [146] [258] [128] [277] [283] [258] [219] [223] [108] [84] [313] [298] [30] [314] [28] [315] [38] [91] [316] [179].

Les peptides 3 X FLAG peuvent être utilisés pour purifier les protéines taguées avec l’épitope FLAG.

Le peptide 3xFLAG de Sigma est couramment sélectionné [128] [313] [30] [240] [38] [317] [311].

Les billes FLAG de PerkinElmer ont été utilisées pour réaliser des « alphaScreen assays » pour étudier le mécanisme de la ligase E3 dans l’homéostasie du fer [144].

Autres tags

Beaucoup de systèmes de fusion ont été conçus.

Small ubiquitin-related modifier (SUMO) peut améliorer le repliement et la solubilité des protéines cibles. La protéase SUMO cible spécifiquement le tag SUMO grâce à sa structure 3D (plutôt que la séquence peptidique). De plus, la protéase pleut cliver les protéines de fusion solubilisées dans l’urée.

MBP, maltose-binding protein d’E. coli K12, permet la purification de la protéine de fusion en une étape par chromatographie d’affinité à l’amylose et élution à l’aide de 10 mM maltose.

D’autres tags ont été conçus tels que la thioredoxine, le poly(NANP), le poly-Arg, le Strep-tag, le S-tag, le calmoduline-binding peptide, le fragment PurF, l’isomérase ketostéroide, le PaP3.30 et le TAF12 histone fold domaine.

Le Clivage par les protéinases

Le critère de sélection clé dans le choix de la protéase est sa spécificité pour le tag ou la séquence de liaison du tag à la protéine cible. Il faut également s’assurer que la protéine d’intérêt ne présente pas de site de reconnaissance de la protéase.

La cascade de coagulation présente un nombre important de protéases présentant des sites de reconnaissance stricts. Ces protéases clivent de manière extrêmement précise. La thrombine et le facteur Xa appartiennent à la cascade de coagulation.

La thrombine

La thrombine est l’une des protéases les plus couramment utilisée pour éliminer le tag. Son site de clivage consensus, Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser, est souvent inclus dans la région de liaison et après clivage il reste des acides aminés résiduels dans la protéine de fusion partenaire.

La thrombine de Thermo Fisher Scientific a été utilisée pour la purification de protéines dans le but d’étudier les drogues de prochaine génération contre Plasmodium [319].

Le tampon de clivage/thrombine de Life Technologies / Invitrogen a été utilisé pour la création de protéines recombinantes HMGB pour étudier les protéines du high-mobility group box [12].

La thrombine de GE Healthcare a été utilisée pour éliminer le tag GST dans l’étude du rôle de l’E3 Ligase dans l’homéostasie du fer [144].

Factor Xa

Autre protéine de la cascade de coagulation, le Factor Xa, est aussi couramment utilisé pour éliminer les tags des protéines de fusion. Il clive le site consensus-E/D-G-R au niveau du C-terminal, et permet donc d’éliminer complètement les tags localisés dans la région N-terminale de la protéine cible. La température de clivage va de 4 à 25°C.

Le kit Facteur Xa clivage/capture de EMD Millipore / Novagen a été utilisé pour éliminer le tag GST dans l’étude des modifications post-traductionnelles [320].

Le facteur Xa de New England Biolabs a été utilisé pour éliminer la protéine de fusion MBP pour déterminer l’effet de la phéophorbide hydrolase dans la dégradation de la chlorophylle durant la senescence des feuilles [321].

La résine facteur Xa de Qiagen purification a été utilisée pour la purification de protéines pour démontrer l’effet du traitement à la progranuline via l’interaction au récepteur du TNF dans le modèle murin de l’arthrite inflammatoire [322].

Protéases Tobacco Etch Virus TEV

Tobacco Etch Virus est un virus à ARN simple brin de sens positif. Sa protéase a un site de reconnaissance spécifique et clive de manière très précise. Elle clive entre les acides aminés Gln et (Gly/Ser) dans le site consensus Glu-Asn-Leu-Tyr-Phe-Gln-(Gly/Ser) (ENLYFQ(G/S)). Son activité n’est pas inhibée par de faibles concentrations d’urée qui prévient l’agrégation de protéines et augmente leur solubilité.

La protéase TEV de Life Technologies / Invitrogen a été utilisée pour éliminer le tag GST dans l’étude de la machinerie d’export nucléaire de pré-microARNs [152].

Entérokinase

L’ Enterokinase reconnait le site D-D-D-D-K et clive à l’extrémité C-terminale de la lysine. Le tag FLAG DYKDDDK présente un tel site.

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ISSN : 2329-5139